Năm 1251, anh trai ông là Mông Kha, một người theo Hồi giáo, trở thành khả hãn của đế quốc Mông Cổ và giao Hốt Tất Liệt làm phó vương Hoa Bắc, trực tiếp quản lý các vùng đất phía nam đế quộc. Trong giai đoạn, ông cai quản tốt vùng lãnh thổ đó, tăng sản lượng lương thực tại Hà Nam và cải thiện phúc lợi xã hội sau khi tiếp quản Tây An. Những hành động này nhận được sự ủng hộ lớn từ các lãnh chúa, tạo nền tảng cơ bản cho việc xây dựng nhà Nguyên sau này.[13] Năm 1252, Hốt Tất Liệt chỉ trích Mahmud Yalavach_một thống đốc Hồi giáo của Đại Đô (Khanbaliq), khi ông này mâu thuẫn với người Hán về việc xử tử nghi phạm mà không suy xét tư pháp gây nên làn sóng phẫn nộ trong giới học giả Nho giáo Trung Quốc, trong đó có thủ hạ của Hốt Tất Liệt là Zhao Bi. Mông Kha sau đó đã cách chức Mahmud Yalavach.

Cùng năm đó, Hốt Tất Liệt được lệnh tấn công Vân Nam và nhằm thôn tính vương quốc Đại Lý, khi vua nước này thể hiện sự chống đối và giết chết các sứ giả Mông Cổ được phái đến để dụ hàng. Quân Mông Cổ chia lực lượng của thành ba đạo quân. Một cánh tiến về phía đông, vào lưu vực Tứ Xuyên. Cánh thứ hai dưới do con trai Tốc Bất Đài (Subutai) là Ngột Lương Hợp Thai (Uryangkhadai) chỉ huy, đi một con đường hiểm trở vào vùng núi phía tây Tứ Xuyên, còn Hốt Tất Liệt đi về phía nam qua các đồng cỏ để hợp lực cánh quân đầu tiên. Trong khi Uryankhadai đi dọc theo bờ hồ từ phía bắc, Hốt Tất Liệt đã chiếm kinh đô của Đại Lý nhưng lại tha mạng cho hoàng tộc nước Đại Lý mặc dù họ đã giết chết các sứ giả của ông. Bản thân vua Đại Lý Đoàn Hưng Trí_vị vua cuối cùng của Đại Lý, đã đầu hàng quân Mông Cổ và giao cho họ quân đội Đại Lý để chinh phục toàn bộ Vân Nam. Đoàn Hưng Trí được Mông Kha hãn bổ nhiệm chức thổ ty cai trị địa phương; Đoàn Hưng Trí chấp nhận cho quân Mông Cổ đóng quân đồn trú. Nhưng ngay khi Hốt Tất Liệt rời đi, tình trạng bất ổn lại nổ ra tại Vân Nam. Vào năm 1255 và 1256, Đoàn Hưng Trí đã dâng cho Mông Kha bản đồ Vân Nam và khuyên triều đình Mông Cổ bình định một số bộ lạc chưa đầu hàng. Đích thân Đoàn Hưng Trí lãnh đạo một đội quân đông đảo làm tiên phong cho quân đội Mông Cổ. Đến cuối năm 1256, Uryankhadai đã hoàn toàn bình định Vân Nam.

Hốt Tất Liệt bị thu hút bởi khả năng chữa bệnh của các nhà sư Tây Tạng. Năm 1253, ông trọng dụng Drogön Chögyal Phagpa của trường Tát-ca phái dưới trướng của ông. Phagpa ban cho ông và vợ, Chabi, một nghi thức trao quyền (nghi thức khởi đầu). Hốt Tất Liệt bổ nhiệm Lian Xixian_người nước Cao Xuơng Hồi Cốt, làm người đứng đầu quân doanh của ông vào năm 1254. Một số quan viên Mông Cổ bắt đầu ghen tị với thành công của Hốt Tất Liệt, nói rằng ông tham vọng xây dựng đế chế của riêng mình bằng cạnh tranh với Mông Kha. Mông Kha đã gửi hai thanh tra thuế, Alamdar và Liu Taiping, để điều tra tất cả quan lại của Hốt Tất Liệt vào năm 1257. Họ đã phát hiện 142 sai phạm, buộc tội các quan lại Trung Quốc và xử tử một vài người. Quân doanh của Hốt Tất Liệt bị giải tán, khiến ông cùng hai sứ giả và những người vợ của mình đến Hoa Lâm để xin tha thứ Mông Kha. Khả hãn Mông Cổ sau đó xá tội cho người em trai của mình.

Người theo Đạo giáo trở nên giàu có và dần củng cố địa vị của họ bằng cách chiếm đoạt các ngôi chùa Phật giáo. Mông Kha liên tục yêu cầu Đạo gia chấm dứt sự chê bai Phật giáo, lệnh cho Hốt Tất Liệt chấm dứt cuộc xung đột giữa hai giáo phái trong lãnh thổ của mình. Đầu năm 1258, Hốt Tất Liệt đã tổ chức một hội nghị của các nhà lãnh đạo Đạo giáo và Phật giáo, qua đó bác bỏ yêu sách của Đạo giáo, buộc 237 ngôi đền Đạo giáo phải chuyển thành chùa Phật giáo, và thậm chí tiêu hủy các văn bản Đạo giáo. Hốt Tất Liệt và nhà Nguyên sau này công khai sùng bái Phật giáo, trong khi các hãn quốc khác như hãn quốc Sát Hợp Đài, hãn quốc Kim Trướng và hãn quốc Y Nhi lại lấy Hồi giáo làm quốc giáo.

Năm 1258, Mông Kha giao cho Hốt Tất Liệt làm chỉ huy cánh quân đông chinh và yêu cầu ông hỗ trợ các cuộc tấn công vào Tứ Xuyên và một lần nữa vào Vân Nam. Do mắc bệnh gút, Hốt Tất Liệt được phép ở nhà, nhưng cuối cùng ông vẫn quyết định theo phò Mông Kha. Năm 1259, Hốt Tất Liệt nhận được tin là Mông Kha đã tử trận trên đất Nam Tống, nhưng vẫn tiếp tục tấn công Vũ Hán cho đến khi nhận được tin rằng em trai ông là A Lý Bất Ca đã tổ chức một kurultai tại kinh đô Karakorum và tư xưng khả hãn. Đại đa số hậu duệ của Thành Cát Tư Hãn bầu A Lý Bất Ca làm đại hãn; tuy nhiên, hai người anh ruột của ông này là Hốt Tất Liệt và Húc Liệt Ngột (Hulegu) lại phản đối.

Nhà Tống muốn giảng hòa với Mông Cổ, liền sai sứ giả đến xin cống hàng năm 200.000 lượng bạc và 200.000 lụa, để đổi lấy thỏa thuận đình chiến của Mông Cổ và chọn sông Dương Tử là biên giới giữa hai nước. Hốt Tất Liệt nhanh chóng đạt được thỏa thuận đình chiến với quân đội Nam Tống và quay trở về vùng bình nguyên Mông Cổ ở phương bắc nhằm chống lại tuyên bố của A Lý Bất Ca về chức vụ đại hãn.